Scientia, Fortitudo et Virtus (Bilgi, Cesaret ve Fazilet)
Bilimin Henüz Cevaplayamadığı Sorular etiketine sahip kayıtlar gösteriliyor. Tüm kayıtları göster
Bilimin Henüz Cevaplayamadığı Sorular etiketine sahip kayıtlar gösteriliyor. Tüm kayıtları göster

1 Şubat 2017

Bilimin henüz cevaplayamadığı soru: Mühürlü (imprinted) genler!

dna-epiSorular daima gerçek, cevaplar çoğu zaman yanlıştır
Bu yazım oldukça ilginç,sıcak ve gündemdeki bir konu ile ilgili. Dolayısı ile hakkında çok az şey biliyoruz. Esasen bilimde her şey hakkında çok az şey biliyoruz!  (Not: Konu içinde kaybolan okuyucular, metin içinde verilmiş olan linkleri takip ederek, bu karmaşıklıktan biraz kurtulabilirler).
Neyse geçelim...
Memelilerin (ve bazı bitkilerin!) genomları boyunca bazı genler, anne veya babadan gelip gelmediklerini gösteren işaretler taşırlar. Hepimiz her otozomal (allozom denilen X ve Y kromozomlardaki genlerin dışındaki genler) genin iki kopyasını taşırız. Bir kopyasını annemizden, diğerini ise babamızdan miras alırız. Dolayısı ile, bu genlerin her iki kopyası (alel de deniyor) da işlevseldir.  Yani, anneden veya babadan kalıtılan normal homolog genler arasında bir fark olmadığı kabul edilmektedir. Bu, gerçekten de birçok gen için doğru kabul edilebilir (Kromozom ve genlerle ilgili bir yazımı burada okuyabilirsiniz).
Ancak son yıllarda biliyoruz ki,  bazı az sayıda genin durumu buna uymaz. Yani bu çeşit bir katlımda, iki alelin eşit olarak ifade edildiği fikri geçerli değildir. Bu genler anne veya babadan gelmesine dayalı bir işlev farkı gösterirler.  Her ikisi birden kendini ifade etmez. Dolayısı ile bu genler üzerindeki işaretler bir ebeveyn alelinin seçici şekilde ifade edilmesi ya da suskun kalmasını sağlarlar.  
Bu genlere İngilizce “Imprinted” genler deniyor. Dilimize bunu “mühürlü, damgalı, kapatılmış ya da baskılanmış” genler olarak çevirebiliriz (ben mühürlenmiş terimini tercih edeceğim!). Yani bir ebeveynden gelen kopya mühürlenmiş ve ifade edilmezken, diğer ebeveynden gelen kopyasında bu mühürlenme olmayıp, gen kendini ifade eder (yani bir RNA türü veya protein kodlar).
Damgalama işlemi, gamet dediğimiz yumurta ve spermde embriyoda inaktif olması hedeflenen gen kopyasının "işaretlenmesi" başlar. İşaret, genellikle genin promotorunu yapan DNA dizisindeki metilasyondur. Epigenetik bir işaret olan metil grupları DNA'daki sitozinlere eklenir (DNA’nın C ile gösterilen nükleotidi, yani harfi). Bu çeşit işaretleme özellikle gunain (G) ve sitozinlerin yan yana oldukları bölgelerde daha yaygın olur. Sitozinlere eklenen bu metil işarteleri, promotora ifade (transkripsiyon) faktörlerinin bağlanmasına engel olur ve promotorun önündeki gen ifade edilmez yani suskun kalır. Bu olay aynı zamanda birçok kanserde tümörleri baskılayan genlerin promotorlarında da olduğundan, kanserleşme görülmesine neden olur (Epigenetik ile ilgili yazılarımı buradaburada burada ve burada okuyabilirsiniz).
Omik çağında olduğumuzdan, bu tür genlerin tanımlanması ve işlevlerinin anlaşılması için “Imprintome” terimi de kullanılmakta. Bu konudaki çalışmalar, yavrularında susturulan anne ve babalık genlerinin tanımlanmasını hedef almaktadır.
Mühürlenmiş genlerin insandaki sayısı yaklaşık 100 kadar. En iyi çalışılmış üçünü örnek verirsek;
mouseigf2IGF2 geni insülin benzeri bir büyüme faktörünü kodlar. Bizler dahil diğer memelilerde bu genin babaden gelen kopyası (alel) ifade edilirken, anneden geleni suskundur. Eğer anneden gelen de ifade olsaydı kanser dahil bir ton hastalığa düçar olacaktık. Diğer bir gen ise IGF2 proteinini bağlayan ve adı IGF2r olan bir reseptörü (hücre yüzeyinde gömülü bir almaç) ifade eden reseptör geni. Bu genin ise anneden gelen kopyası ifade edilirken, babadan gelen kopyası ifade olunmaz.
Bir diğeri ise, XIST genidir. Bu gen bir RNA kodlar ve bu RNA dişilerin (ve kadınların) her hücresinde bulunan iki X kromozomundan birini inaktive eder (bu inaktif X kromozomına Barr cisimciği de denir). Bu inaktifleştirme tamamen şansa bağlı olduğundan (yani dişinin bazı hücrlerinde annesinden gelen X inaktive edilrken, bazı hücrelerinde babasından gelen X inaktive edilir), tipik bir mühürlenme olayı değildir. Ancak, dişinin embriyonik olmayan dokularında (örn., amniyon, plasenta ve göbek kordonu) sadece babadan gelen X kromozomu mühürlüdür (ayni inaktiftir).
Dolayısı ile, mühürlenmiş genler 20 bin küsur genden sadece 100 kadar olmalarına rağmen, bireyin hayat-memat meselesinde büyük rol oynarlar. Bu mekanizma çalışmasa idi canlı doğmamız bile muhtemelen zor olacaktı. Kopya hayvanlarda canlı döl elde edilme olasılığının% 1’lerde seyretmesi ve canlı doğsa bile yaşam süresinin oldukça kısa olmasının ana nedenlerinden birinin bu mühürlenmiş genlerden kaynaklandığı düşünülmekte. Dolayısı ile, genomik mühürlenmenin yaklaşık 150 milyon yıl önce, canlılarda doğum olayının ortaya çıkmasında rol oynadığı sanılmaktadır.
Evrimsel açıdan, bu mekanizmanın hamilelik sırasında anne ile yavrusunun sınırlı besin kaynakları için verdikleri mücadele (çıkar çatışması) ve annenin yavrusunu rahat doğurabilmesi için onu mümkün olan en küçük boyutta tutmayı sağladığı düşünülmekte. Bunun tersine,  babadan gelen mühürlenmiş genlerin ise yavruyu büyük yapma yönünde çalıştığı anlaşılmakta. Çünkü, ne de olsa baba ile bebek arasında bir çıkar çatışması yok. Onu doğuracak olan ve kanındaki besinleri onunla paylaşacak olan anne. Başka bir ifade ile, annenin bu konudaki genleri bencil davranıp, rezervleri yavrusu ile paylaşmada anne daha çok kendi sağlığını ön planda tutarken, babanın genleri ise yavru lehine çalışmakta. Annenin mühürlenmiş genleri açılıp ifade olursa çocuk küçük, babanın mühürlü genleri açılıp ifade olursa çocuk normalden büyük olacaktır. Her iki ebeveynin mühürlü genleri birbirinin etkisini yok ederse, çocuk normal büyüklükte olacaktır. Bu genetik çatışma veya savaş sadece hamilelik sırasında değil, doğumdan sonra bile devam eder. Örneğin, bu şekilde doğmuş ve babadan gelen mühürlü geni ifade eden dişi farelerin, kendi yavrularını beslemede isteksiz davrandıkları görülmüştür.
Mühürlenmiş genlerde meydana gelen anormallikler hayatın erken evrelerinde (döllenmeyi takiben yavru doğana kadar) kendisini gelişimsel ve sinirsel bozukluklarla ortaya koyarken, ileriki yaşmada ise kanserden, Alzheimer hastalığına ve bipolar rahatsızlık, şeker hastalığı, cinsel yöneliş, otizm, obesite ve şizofreniye kadar bir seri rahatsızlıkla kendini gösterebilir. Özellikle de mühürlenmiş genlerle ilgili rahatsızlıkların başında zamanla obezite ve tip 2 şeker hastalığına sebep olan ve 15 kromozom üzerindeki bazı genlerin işlevinin kaybolmasından kaynaklanan Angelman ve Prader-Willi Sendromu ile ilişkili olduğu bilinmekte.
imprintingHenüz cevaplanamayan soruların başında ise “mühürlenme mekanizması”nın nasıl çalıştığı geliyor. Her ne kadar sperm ve yumurtanın oluşumu sırasında, bu eşey hücrelerindeki kromozomların üzerinde yer alan genlerin epigenetik etiketlerinin silinip yeniden yazıldığını içerse de, konuyu anlamaktan çok uzağız. Son çalışmalar, metil gruplarından yoksun besin maddeleri ile beslenmenin, döllerde mühürlenmiş genlerinin ifade profillerini etkilediğini göstermektedir. Dolayısı ile mühürlenmiş genlerin çevresel faktörlerden yani fiziksel ve kimyasal ajanlardan etkilendiği düşünülmekte.

26 Temmuz 2016

Bilimin Henüz Cevaplayamadığı Sorular: Moleküllerin Solaklığı veya Sağlaklığı (Kiralite)!

Şöyle bir düşünün... İnsanoğlu Mars'ta, Europa'da yaşam var mı yok mu diye kafa yorup, buralara kadar uzay araçları gönderiyor. Ancak aynı insanoğlu, yaşamın her türlüsünün bir renk cümbüşü ile yeşerip yayılmış olduğu dünyamızda yaşamın nasıl başladığını hala bilmiyor.

Çünkü bir şeyi görmek, onun nasıl meydana geldiğini anlamaktan çok daha kolay bir iştir. 

Dolayısı ile bir hücrenin veya canlının nasıl oluştuğunu anlamak ve esrarını çözmek, muhteşem görünümlü bir galaksiyi teleskopla izleyip fotoğraflamaktan çok daha zor bir iştir. 

Bu nedenledir ki, şu gezegen üzerinde hücrenin veya yaşamın nasıl ortaya çıktığı sorusu tüm zamanların en zor sorusunu teşkil etmiştir. Hatta "yaşam nedir?" sorusunun bizatihi kendisi en zor sorulardandır. 

Çünkü, "yaşam" terimini atfettiğimiz canlılar esasen hava ve suyu, taşı ve toprağı yapan cansız atomlardan oluşurlar.

Cansızlardan farkımız bu atomların uygun miktar ve dizilişte bir araya gelerek molekülleri, onların da bir araya gelerek hücreleri, onlarında bir araya doku ve organları ve onlarında bir araya gelerek canlıları oluşturmasıdır.

Yani, cansız bir şeyden farkımız atomların dizilişinden başka bir şey değildir. Ancak bu basit açıklama, "hayat (yaşam) nedir?" sorusuna cevap vermez. Çünkü; yiyen, içen, düşünen, rüya gören, havayı soluyup karada yürüyen, denizde yüzüp gökte uçan canlı dediğimiz şeyi yapmak için bundan daha fazlasına gerek vardır.

Yakın bir gelecekte bütün bunlara cevaplar bulacağımız ise şüphelidir. Ancak bakterilerden bitkilere, mayalardan hayvanlara bütün canlılarda moleküllerinin aynı formda (örneğin amino asiterin "solak", şekerlerin "sağlak", DNA'nın "sağlak" formda olması) inanılmaz bir şey!

Şimdi başlığımıza dönelim...

Önce sağlak ve solak terimleri... Aynaya tuttuğunuzda birbirinin üzerine çakışmayan yapılar sağlak ve solak bir form gösterirler. Buna en iyi örnek ellerimizdir: iki elimizi birbiri üzerine sala çakıştıramazsınız (tabi ters çevirmezseniz!). Vücudumuzdaki çoğu molekülde de aynı durum söz konusudur. Moleküllerde bu duruma aynı zamanda "kiralite" denir. 

Yukarıda söylediğim gibi, bu yapı ve molekülleri aynaya tuttuğunuzda birbirinin üzerine çakışmayan bir görüntü sergilerler. 

Dolayısı ile kiral veya sağlak-solak moleküller asimetrik olup optik aktivite gösterirler. Böyle moleküllerin üzerine düzlemsel polarize ışığı tutturmamızda ışığı ya sağa (dekstro rotasyon) ya da sola (levo rotasyon) kırarlar. Işık, gözlem yapana saat yönünde geliyorsa "sağlak", saat yönünün tersi yönde geliyorsa "solak" rotasyon olarak adlandırılır.

Yeryüzünde insanların çoğu sağlaktır. Yani, ağır işler, yazma, tokalaşma vb için sağ ellerini kullanırlar. Hatta, sağlak bir insan, solak biri ile tokalaştığında solak kişi sağ elini kullanır. Yani, yaygın olan sağlaklıktır.

Ancak, bizleri (daha doğrusu tüm canlıları) yapan moleküllerde durum nedir?

Cevap: genelde solaklık özelde sağlaklık.

Örnegin DNA'mız sağlak yöndedir. Canlıların genetik bilgisini taşıyan DNA, en basit bakteriden en gelişmiş yaratığa (insan!) sağa doğru dönen bir sarmaldır. Peki canlıların kuru ağırlığının % 60'ını yapan proteinler? Onları da yapan 20 çeşit amino asitin hepsi solaktır. 

Yukarıda sol ve sağ el ayası içine oturtulmuş aynı amino asiti görüyorsunuz. R ile belirtilmiş olan grup hariç, proteinlerin yapıtaşı olan 20 çeşit amino asitin hepsi  aynı omurgaya sahiptir. Proteinlerin yapısına ise sadece sağ elin içine oturtulmuş olan "solak" amino asitler girer. Sol elin içine oturmuş olan "sağlak" amino asitler asla proteinlerin yapısına girmez.

Ya genel olarak enerji molekülleri olan şekerler? Bunlar yukarıdaki kurala ters. Şekerlerin ise hepsi "sağlak".

Kullandığımız ilaçların çoğu ya sağlak ya da solaktır. Belli bir ilaç hem sağlak hem solak olamaz. Eğer her iki formu taşırsa, bu ilacın etkisi kestirilemez. Sizi iyileştirebilir de veya öldürebilir de! 

Dolayısı ile kimyasal (yani sentetik) olarak  iki formda bileşik yapmamız mümkün. Ancak, doğada moleküller ya "sol-el" ya da "sağ-el" formundadır. Aynı molekül bir amaç için iki formda bulunmaz [ör. yukarıda bahsettiğimiz gibi şekerlerin sadece sağ-el (sağlak), amino asitlerin sol-el (solak) formda olmaları].


Acaba, amino asitler sağ-el formunda, şekerler sol-el formunda olsaydı gezegenimiz üzerinde yaşam ortaya çıkar mı isi? Esasen yaşam için ilk moleküllerin dünyamızda ortaya çıkmış oldukları konusu da tam bir muamma. 

Çünkü, son çalışmalar yaşamın orijinini oluşturabilecek bir potansiyele sahip kiral bir molekül olan propilen oksit'in uzayın derinliklerinde var olduğunu saptamış bulunuyor. Acaba yaşamın ilk öncül molekülleri dünyamıza diğer gezegenlerden mi geldi?

Gel de işin içinden çık!