Scientia, Fortitudo et Virtus (Bilgi, Cesaret ve Fazilet)
genetik ve çevre etiketine sahip kayıtlar gösteriliyor. Tüm kayıtları göster
genetik ve çevre etiketine sahip kayıtlar gösteriliyor. Tüm kayıtları göster

1 Şubat 2017

Bilimin henüz cevaplayamadığı soru: Mühürlü (imprinted) genler!

dna-epiSorular daima gerçek, cevaplar çoğu zaman yanlıştır
Bu yazım oldukça ilginç,sıcak ve gündemdeki bir konu ile ilgili. Dolayısı ile hakkında çok az şey biliyoruz. Esasen bilimde her şey hakkında çok az şey biliyoruz!  (Not: Konu içinde kaybolan okuyucular, metin içinde verilmiş olan linkleri takip ederek, bu karmaşıklıktan biraz kurtulabilirler).
Neyse geçelim...
Memelilerin (ve bazı bitkilerin!) genomları boyunca bazı genler, anne veya babadan gelip gelmediklerini gösteren işaretler taşırlar. Hepimiz her otozomal (allozom denilen X ve Y kromozomlardaki genlerin dışındaki genler) genin iki kopyasını taşırız. Bir kopyasını annemizden, diğerini ise babamızdan miras alırız. Dolayısı ile, bu genlerin her iki kopyası (alel de deniyor) da işlevseldir.  Yani, anneden veya babadan kalıtılan normal homolog genler arasında bir fark olmadığı kabul edilmektedir. Bu, gerçekten de birçok gen için doğru kabul edilebilir (Kromozom ve genlerle ilgili bir yazımı burada okuyabilirsiniz).
Ancak son yıllarda biliyoruz ki,  bazı az sayıda genin durumu buna uymaz. Yani bu çeşit bir katlımda, iki alelin eşit olarak ifade edildiği fikri geçerli değildir. Bu genler anne veya babadan gelmesine dayalı bir işlev farkı gösterirler.  Her ikisi birden kendini ifade etmez. Dolayısı ile bu genler üzerindeki işaretler bir ebeveyn alelinin seçici şekilde ifade edilmesi ya da suskun kalmasını sağlarlar.  
Bu genlere İngilizce “Imprinted” genler deniyor. Dilimize bunu “mühürlü, damgalı, kapatılmış ya da baskılanmış” genler olarak çevirebiliriz (ben mühürlenmiş terimini tercih edeceğim!). Yani bir ebeveynden gelen kopya mühürlenmiş ve ifade edilmezken, diğer ebeveynden gelen kopyasında bu mühürlenme olmayıp, gen kendini ifade eder (yani bir RNA türü veya protein kodlar).
Damgalama işlemi, gamet dediğimiz yumurta ve spermde embriyoda inaktif olması hedeflenen gen kopyasının "işaretlenmesi" başlar. İşaret, genellikle genin promotorunu yapan DNA dizisindeki metilasyondur. Epigenetik bir işaret olan metil grupları DNA'daki sitozinlere eklenir (DNA’nın C ile gösterilen nükleotidi, yani harfi). Bu çeşit işaretleme özellikle gunain (G) ve sitozinlerin yan yana oldukları bölgelerde daha yaygın olur. Sitozinlere eklenen bu metil işarteleri, promotora ifade (transkripsiyon) faktörlerinin bağlanmasına engel olur ve promotorun önündeki gen ifade edilmez yani suskun kalır. Bu olay aynı zamanda birçok kanserde tümörleri baskılayan genlerin promotorlarında da olduğundan, kanserleşme görülmesine neden olur (Epigenetik ile ilgili yazılarımı buradaburada burada ve burada okuyabilirsiniz).
Omik çağında olduğumuzdan, bu tür genlerin tanımlanması ve işlevlerinin anlaşılması için “Imprintome” terimi de kullanılmakta. Bu konudaki çalışmalar, yavrularında susturulan anne ve babalık genlerinin tanımlanmasını hedef almaktadır.
Mühürlenmiş genlerin insandaki sayısı yaklaşık 100 kadar. En iyi çalışılmış üçünü örnek verirsek;
mouseigf2IGF2 geni insülin benzeri bir büyüme faktörünü kodlar. Bizler dahil diğer memelilerde bu genin babaden gelen kopyası (alel) ifade edilirken, anneden geleni suskundur. Eğer anneden gelen de ifade olsaydı kanser dahil bir ton hastalığa düçar olacaktık. Diğer bir gen ise IGF2 proteinini bağlayan ve adı IGF2r olan bir reseptörü (hücre yüzeyinde gömülü bir almaç) ifade eden reseptör geni. Bu genin ise anneden gelen kopyası ifade edilirken, babadan gelen kopyası ifade olunmaz.
Bir diğeri ise, XIST genidir. Bu gen bir RNA kodlar ve bu RNA dişilerin (ve kadınların) her hücresinde bulunan iki X kromozomundan birini inaktive eder (bu inaktif X kromozomına Barr cisimciği de denir). Bu inaktifleştirme tamamen şansa bağlı olduğundan (yani dişinin bazı hücrlerinde annesinden gelen X inaktive edilrken, bazı hücrelerinde babasından gelen X inaktive edilir), tipik bir mühürlenme olayı değildir. Ancak, dişinin embriyonik olmayan dokularında (örn., amniyon, plasenta ve göbek kordonu) sadece babadan gelen X kromozomu mühürlüdür (ayni inaktiftir).
Dolayısı ile, mühürlenmiş genler 20 bin küsur genden sadece 100 kadar olmalarına rağmen, bireyin hayat-memat meselesinde büyük rol oynarlar. Bu mekanizma çalışmasa idi canlı doğmamız bile muhtemelen zor olacaktı. Kopya hayvanlarda canlı döl elde edilme olasılığının% 1’lerde seyretmesi ve canlı doğsa bile yaşam süresinin oldukça kısa olmasının ana nedenlerinden birinin bu mühürlenmiş genlerden kaynaklandığı düşünülmekte. Dolayısı ile, genomik mühürlenmenin yaklaşık 150 milyon yıl önce, canlılarda doğum olayının ortaya çıkmasında rol oynadığı sanılmaktadır.
Evrimsel açıdan, bu mekanizmanın hamilelik sırasında anne ile yavrusunun sınırlı besin kaynakları için verdikleri mücadele (çıkar çatışması) ve annenin yavrusunu rahat doğurabilmesi için onu mümkün olan en küçük boyutta tutmayı sağladığı düşünülmekte. Bunun tersine,  babadan gelen mühürlenmiş genlerin ise yavruyu büyük yapma yönünde çalıştığı anlaşılmakta. Çünkü, ne de olsa baba ile bebek arasında bir çıkar çatışması yok. Onu doğuracak olan ve kanındaki besinleri onunla paylaşacak olan anne. Başka bir ifade ile, annenin bu konudaki genleri bencil davranıp, rezervleri yavrusu ile paylaşmada anne daha çok kendi sağlığını ön planda tutarken, babanın genleri ise yavru lehine çalışmakta. Annenin mühürlenmiş genleri açılıp ifade olursa çocuk küçük, babanın mühürlü genleri açılıp ifade olursa çocuk normalden büyük olacaktır. Her iki ebeveynin mühürlü genleri birbirinin etkisini yok ederse, çocuk normal büyüklükte olacaktır. Bu genetik çatışma veya savaş sadece hamilelik sırasında değil, doğumdan sonra bile devam eder. Örneğin, bu şekilde doğmuş ve babadan gelen mühürlü geni ifade eden dişi farelerin, kendi yavrularını beslemede isteksiz davrandıkları görülmüştür.
Mühürlenmiş genlerde meydana gelen anormallikler hayatın erken evrelerinde (döllenmeyi takiben yavru doğana kadar) kendisini gelişimsel ve sinirsel bozukluklarla ortaya koyarken, ileriki yaşmada ise kanserden, Alzheimer hastalığına ve bipolar rahatsızlık, şeker hastalığı, cinsel yöneliş, otizm, obesite ve şizofreniye kadar bir seri rahatsızlıkla kendini gösterebilir. Özellikle de mühürlenmiş genlerle ilgili rahatsızlıkların başında zamanla obezite ve tip 2 şeker hastalığına sebep olan ve 15 kromozom üzerindeki bazı genlerin işlevinin kaybolmasından kaynaklanan Angelman ve Prader-Willi Sendromu ile ilişkili olduğu bilinmekte.
imprintingHenüz cevaplanamayan soruların başında ise “mühürlenme mekanizması”nın nasıl çalıştığı geliyor. Her ne kadar sperm ve yumurtanın oluşumu sırasında, bu eşey hücrelerindeki kromozomların üzerinde yer alan genlerin epigenetik etiketlerinin silinip yeniden yazıldığını içerse de, konuyu anlamaktan çok uzağız. Son çalışmalar, metil gruplarından yoksun besin maddeleri ile beslenmenin, döllerde mühürlenmiş genlerinin ifade profillerini etkilediğini göstermektedir. Dolayısı ile mühürlenmiş genlerin çevresel faktörlerden yani fiziksel ve kimyasal ajanlardan etkilendiği düşünülmekte.

29 Mart 2016

İlk Yapay (Sentetik) Hücre: Tanrının Rolünü Oynamak mı?

Hiç sanmıyorum... Neden mi?

Buna birazdan döneceğim. Ancak, bu çalışmayı rapor eden grup hakkında önce biraz tarihçeye...

J. Graig Venter (JCV) bir biyolog ve aynı zamanda zengin bir iş adamı. O kadar zengin ki, kendi adına Maryland ve California'da iki araştırma enstitüsü (JCVI) ve Nobel Ödülü almış bir bilim adamını da içinde bulunduran 400'ün üzerinde çalışanı var.

Resim: (soldan sağa) J. Craig Venter. Hamilton O. Smith (Nobel Ödüllü), Dan Gibson, Lijie Sun, John Glass, Krishna Kannan, John Gill, and Clyde A. Hutchison III, . (Resim: J. Craig Venter Institute)

JCV ve grubunu aynı zamanda insan genom projesinden tanıyoruz. Bu konudaki bir yazımı burada okuyabilirsiniz.

Aynı grup 2010 yılında kimyasal olarak sentezlenmiş tüm bir bakteri (Mycoplasma mycoides) genomunu, genomu çıkarılmış boş bir bakteri (Mycoplasma capricolum) hücresine aktardıklarını rapor etmişti. Yeni oluşturdukları bu bakteriye "JCVI-syn1.0" adını veren grup, makalelerine cüretkar bir başlık atmışlardı: "ilk sentetik bakteri yaratıldı" (Science, 2010). (genom= hücredeki tüm DNA)

Aynı grup geçen hafta içinde minimum sayıda genle yaşamını devam ettirebilen ilk yapay bakteri genomunu "tasarlayıp sentezlediklerini" bildirdi (Science, 25 Mart 2106). Bu bakteriye de "JCVI-syn3.0" adını verdiklerini görüyoruz.

Grubun 2010'da kullandıkları provokatif "yaratmak" terimini, haklı bilimsel tepkiler sonucu yeni çalışmalarında "sentez" olarak yumuşattığını görüyoruz.

Neyse. konumuza dönelim.

Bakteri hücresi "yaratıldığı!" için bakteriden başlayalım...

Bakteri tek bir hücreden oluşur, fakat aynı zamanda bizim gibi trilyonlarca hücreden oluşan bir canlı gibi yer, içer, davranır. Yani, kısaca bir bakteri hem tek bir hücredir hem de bir organizmadır.

Bitki ve hayvanlara göre bakteriler çok daha basit organizmalardır. Yaşamak ve çoğalmak için de daha az şeye ihtiyaç duyarlar. Genomları küçük ve binden az geni olanları vardır. 

Grubun, 2010’da referans aldığı ve genomunu sentetik olarak kurduğu bakteri, genomu en küçük (yaklaşık 1 milyon harf) bakterilerdendi.

Bir karşılaştırma yaparsak: bir insan hücresinde yaklaşık 20 bin, tipik bir bakteri olan E. coli’de yaklaşık 5 bin gen (protein kodlayan) var. Genin ne olduğunu daha önce burada yazmıştım.

Grubun geçen hafta içinde rapor ettiği yapay bakteri (Syn3.0) “minimal” bir bakteri. Bu bakteri grubun daha önce oluşturduğu sentetik 516 gene sahip Syn2.0 bakterisinden 43 genin daha çıkarılması ile elde edildi. 

Resim:15 bin kez büyütülmüş EJCVI-Syn 3.0 hücrelerinin elektonmikrografı. 

Syn3.0 başka bir hücreye ihtiyaç duymadan tek başına serbest yaşayabilen genomu en küçük bakteri olmaya aday. Bu yapay bakteride sadece 473 gen var. Bunların 324’ü (3’te 2’si) hücrenin sadece yaşamını devam ettirmesi ile ilgili, diğer 149 genin ise foksiyonu tam bilinmiyor.

Bu sentetik bakteriden daha az gene sahip doğal bakteriler var. Ancak, bunlar serbest yaşayamıyor. Bir hücrenin içinde parazit gibi yaşamaya mahkumlar. 

Az sayıda gen bakımından rekor ise böcek hücreleri içinde yaşayan Nasuia. Bu bakterinin sadece 137 geni var.

Çalışmanın şunu gösterdiği ileri sürülüyor: Tüm canlılarda genlerin çoğu ihmal edilebilir. Yani bu genler aksesuar işlevi görüyor. Bunlar olsa da olmasa da canlı (veya hücre) yaşamını devam ettirebilir.

Peki böyle bir çalışmanın amacı ne? Para! Bir ürünü maksimum yapmak.

Şöyle bir düşünün. Hücrede 5000 gen olsun ve bu genleri kullanarak hücre 100 adet çeşitli endüstrilerde kullanımı olan ürün üretsin. Ancak, bu 100 ürün arasından sadece bir tanesi özel bir hastalık için ilaç ve siz sadece onu üretmek istiyorsunuz. Diğer tüm genleri kapatır, hücreyi rezervlerini bu ilaç için kullanmasını sağlarsanız istediğiniz ürünü 100 kat fazla elde edersiniz.

Sorulacak sorular ise, bu ihmal edilebilir genleri çıkarıp atarsanız canlının ne tür badirelerle karşılaşacağı. Özellikle bizim gibi karmaşık yapılı ve eşeyli üreme yapan canlılarda üreme sorunlarından tutun zekâ seviyesine ve sayısız hastalıklara kadar bir ton sorunla karşılaşılmayacağını kim garanti edebilir?

İnsan eli ile yapılmış hilkat garibesi canlıların uzun vadede dünyamızdaki doğal dengeleri nasıl etkileyebileceği etraflıca düşünülmediği görülüyor. Daha doğrusu, “ben para kazanayım da, benden sonrası tufan” mantığı…

Sadede, yani “yaratma”ya gelince…

Craig Venter ve ekibinin yarattığı aslında hiç bir şey yok. Olsa olsa bir Legonun parçaları ile yeni bir araç yapmışlar. Kullandıkları tüm malzeme (enzimler, vs) ve Legolar (DNA ve yapıtaşları) ise doğadan. Yani var olandan alınma.

Kısaca, “yaratma” kastini aşan bir ifade olurdu ve bu nedenledir ki ilk çalışmalarında kullandıkları bu kelimeyi, yeni çalışmada kullanmamışlar.

Hem bilimsel hem de dinsel olarak isabet etmişler.

29 Kasım 2015

100+ yıl yaşamak ister misiniz? (2)

İlk yazımda da (bkz. 100 yıl yaşamak ister misiniz? (1)) belirttiğim gibi toplumlarda "asırlık" insanların sayısı oldukça azdır. Örneğin dünya ortalaması 1 milyon nüfus başına sadece 40 kadardır ve ülkemizde ise 3000 kadar 100 yaş ve üstü insan vardır.

Peki bu insanların ortak özellikleri var mı? Uzun yaşam onların genlerinden mi yoksa çevresinden mi kaynaklanıyor? Yoksa her ikisi mi? Unutmayın, Çevre deyince sadece fiziki çevreyi kast etmiyorum. Yediğimiz içtiğimiz her şey, yaşadığımız ortam, arkadaşlarımız, soluduğumuz hava, yani genler hariç bu dünyada tecrübe ettiğimiz her şeyi kastediyorum.

Her ne ise, konuyu daha fazla eğip bükmeden sadede gelelim.

Bir kere şu andaki genetik yapımız ve dünyamız (yani çevre) göz önüne alındığında, 100 yaş yaşamak gerçekten olağanüstü bir şey. Çünkü, vücudumuz özellikle 50 yaştan sonra hızlı bir yıkıma uğrar ve ne yazık ki kendini çok az tamir eder. Diğer bir deyimle 100 yaşına doğru, bir tepeden aşağı giden, freni ve sürücüsü olmayan ancak hala tekerleri üzerinde olan bir araca benzeriz. Dolayısı ile 100 yaşına varmak o kadar zordur ki, 105 yaşına gelenlere "süper sentenerianlar" deniyor. Çünkü, bu yaşta bir günü bile yaşamak başarıdır. Genç bir birey için 5 yıl daha yaşamak nasıl olağan bir şeyse, 100 yaşlarına gelmiş bir bireyin 1 veya 2 yıl daha yaşaması aynı derecede olağan dışı bir şeydir.

Gelelim bizim bunu nasıl başarabileceğimize. Ne yazık ki bu, ne tek başına genetik tabanımızın sağlamlığına ne de tek başına çevreye bağlı. her ikisinin de ömür uzunluğunda büyük rol oynadığı aşikar. Yani sağlam bir genetik profiliniz yoksa, siz ne kadar iyi beslenirseniz veya cennet-mekan ortamlarda yaşarsanız yaşayın asırlık biri olamayacağız. Aynı şekilde, sağlam bir genetik dizgimiz olabilir, fakat hiç bir zararlı alışkanlıktan imtina etmiyorsak pek uzun yaşamayacağız demektir. Yani, genetik dizgimiz yazgımız değil.

Özür dileyerek sadede geleyim.

Asırlık insanlar üzerinde yapılan çalışmalar çok yeni. Bu çalışmalardan, gen-dışı çevresel faktörleri inceleyenlerin "asırlık" insanlar için elde ettikleri bazı ortak bulgular var (tabi ki bu uzun yaşayan insanların da kendine ait birinen diğerine farklı olan alışkanlıkları var).

Bu ortak özelliklerden en öne çıkan ikisi, hepsinin dingin bir hayatının (kaliteli bir uyku ve uyanıklık hali) olması ve beslenmede günlük gerekli olan kalorinin minimumu ile idare ediyor olmaları. Bu da vücuda alınanın tamamen kullanımı demektir. Gerçekten de, son çalışmalar yüksek kalorinin hücre ve vücudumuz üzerinde yıkıcı bir etki yarattığı ve bizi birçok hastalığa duçar ettiği yönünde. Çünkü, vücudumuzun ihtiyaç duyduğundan fazlasını aldığımızda, ortaya çıkan birçok ürün ve yan madde (kimisi zararlı) ile hücrelerimiz uğraşıp durmakta ve onu şekilden şekle sokmaktadır. Buda hücreyi ve genelde organizmayı zamanla yıpratır ve birçok şeye karşı hassasiyetini bozar.

Bu asırlık insanların genetik profilleri de onların uzun ömürleri için ipuçları veriyor. Bir kere hiç birinde kalp damar hastalıkları ve sinir dejenerasyonunda rolü olan genlerde ölümcül mutasyonlar (hasar) yok.

Lafı fazla uzatmadan (her ne kadar zaten uzadı ise de!) demem odur ki, uzun yaşam ne yazık ki tamamen elimizde olan bir şey değil ve uzun yaşamak için "git şunu yap, bunu yapma" diyecek sihirli bir formül de henüz bulunmamakta. Dünyamızın sonunu hep beraber getirmez isek (global iklim değişikliği vs)  ileride çocuklarımız ve torunlarımızın bizden daha uzun yaşamaları olası. Çünkü, unutmayalım ki 50 yıl öncesine göre (basit bir enfeksiyondan insanların öldüğü zamanlar), bugünkü yaş ortalamamız % 50 artmış bulunuyor (50 olan yaş ortalaması şimdilerde 75'lerin üzerinde).

Ha, şunu da unutmayalım. Acaba, biz uzun yaşarsak çocuklarımızda uzun yaşar mı? Bu ebklenen bir durum olmakla beraber bazen tersi de olabiliyor. Çünkü, genlerimiz de bazen "bencil" davranıyor. Örneğin, bir annenin karnındaki bebeğe karşı bu "bencil" genler devrede. Onu, fazla büytmeyecek ki, rahat doğurabilsin. Yoksa sonuç her ikisi için de felaket olur. Bu nedenledir ki, yapılı bir anne hiç beklemediğimiz minik bir bebek doğurabiliyor.

Dolayısı ile asırlık insanarın da çocuklarının çoğu toplum ortalamasında bir ömür uzunluğuna sahip. Acaba "bencil genler" burada da  devrede mi?

18 Kasım 2015

100+ yıl yaşamak ister misiniz? (1)

Toplumlarda belli nüfus başına 100 yaş ve üzeri insanların sayısının 2050 yılında bugünkünün 3 katı olacağı tahmin edilmektedir. "Centenerian" denen bu 100 ve üstü yaşındaki "asırlık" insanların sayısı günümüzde hiç de sandığımız kadar çok değil.

Tüm dünyada 100 yaş ve üstü yaşayan insanların bugünkü sayısının yaklaşık 300,000 olduğu düşünülmektedir. 2014 yılında nüfusu 7 milyarı bulan dünyamızda bu "asırlık" insanların toplam nüfusa oranı milyon nüfusta sadece 40 kadardır. Bu orana göre, Türkiye'de sadece 3000 kadar asırlık insan bulunmaktadır. Bir kıyaslama yaparsak, belli nüfusa oranla en çok asırlık insan bulunan Japonya'da 60 bin asırlık insan bulunmakta olup, bu 100 bin nüfusta yaklaşık 40 kişi demektir (dünya ortalamasının 10 katı!)

Toplumdan topluma biraz farklılık gösterse de, genel olarak bir asır ve daha yaşlı kadın sayısı erkeklerden 5 kat fazladır. Biz erkekleri mahveden, cinsiyet hormonlarından başka bir görevi olmayan küçük bir Y kromozomu taşımamızdır. Halbuki, kadınlarda bunun yerine ikinci bir X kromozomu vardır ve birinde bir arıza oluşursa diğeri onun etkisini telafi etmektedir. Erkeklerde ise ne yazık ki sadece bir adet X kromozomu bulunmaktadır.

Bu arada cinsiyeti belirleyenin (yani doğacak çocuğun kız mı ya da erkek mi olacağını) sadece baba olduğunu da bilmemiz gerekir.Dolayısı ile 5 kız sahibi olup da, eşim erkek doğurmuyor deyip yeniden evlenen veya kuma getiren erkeler için bu beyhude bir çaba!

Gelelim konumuz asırlık insanlara.

  • Asırlık insanların ortak özelikleri var mı?
  • Uzun yaşamın en önemli faktörleri (genetik ve çevresel) neler?
  • Son çalışmalar neyi işaret ediyor?
Bunlar ve diğer hepsi bir sonraki yazımızın konusu ...